莱姆病

流行病学：

    1.传染源与宿主  动物莱姆病是一种人畜共患病，现已查明有30多种野生动物(鼠、鹿、兔、狐、狼等)，49种鸟类及多种家畜(狗、牛、马等)可作为本病的动物宿主。其中啮齿类动物由于其数量多、分布广及感染率高是本病的传染源。美国以野鼠中的白足鼠和驯养动物中的白尾鹿为主，我国报告有黑线姬鼠、黄胸鼠、褐家鼠、白足鼠等。因此认为本病疫源地的存在是伯氏疏螺旋体通过动物-蜱-动物的传播循环而建立起来的，然而，我国从小型啮齿动物胎鼠分离到病原体，表明垂直传播也是疫源地维持的重要方式之一。鸟类有很大散布蜱类的作用，特别是一些候鸟。近来调查我国黑龙江与四川省某些地区大型动物，发现狗的感染率为38%～60%、牛为18%～32%、羊为17%～61%之间，这些大动物宿主感染后，血清中可查到抗体，但不表现症状，可能在维持媒介的种群数量上起着重要作用。患者仅在感染早期血液中存在病原体，因而作为本病传染源的意义不大，但含有螺旋体的血液，经常规处理及血库4℃贮存48天仍有感染性，应警惕经输血传播的可能。

    2.传播媒介  本病传播媒介为节肢动物-硬蜱，欧洲疫源地主要为蓖籽硬蜱(lxodes ricinus)，北美东部疫源地主要为肩突硬蜱(I．scapularis，过去误定为达敏硬蜱I．dammini)，北美西部疫源地主要为太平洋硬蜱(I．pacificus)。东亚疫源地在我国东北林区全沟硬蜱(I．persulcatus)为优势蜱种(占80%)，带螺旋体率高达20%～50%，因而成为北方林区主要传播媒介。长江中、下游林区疫源地二棘血蜱(Haemaphysalis bispinosa)为优势蜱种(占85%)，带螺旋体率为16%～40%，提示为该地区的重要生物媒介。我国南方疫源地的粒形硬蜱(I．granulatus)、寄麝硬蜱(I．moschiferi)均分离到莱姆病螺旋体，也是本病传播媒介。

    硬蜱的生活史包括三方面，即未成熟期(蚴虫、若虫)、成虫期及寄生宿主类型。观察肩突硬蜱2年的生活史，需经鼠、鹿等宿主才完成。幼虫(6腿)阶段极少使人感染，主要使人感染的是若虫(8腿)至成虫阶段(图1)。调查证明若虫是莱姆病的主要传播虫期，因其季节消长与莱姆病流行一致，且有14%～17%的病原感染率，成虫虽然感染率可高达30%～100%，但活动期在冬季，也易被人发现，故是次要传播虫期。蜱也可经卵传播螺旋体。在一般情况下，硬蜱常在森林附近或沿着动物足迹或小道，爬到植物(草或灌丛)尖端，一旦宿主接触到这些植物，蜱就能爬入宿主叮咬吸血。由于蜱细小，叮咬又无痛，常未被注意。

   

    3.人群易感性  人群对本病原体普遍易感。重疫区可有10%～20%的居民受过感染。人体感染后可表现临床上的莱姆病或无症状的隐性感染，两者比例大致为1∶1。感染后可出现高效价的特异性IgM和IgG抗体，前者多在4～6个月内降至正常水平；后者可保持数月甚至数年。也有报道在血清特异性IgG抗体升高3～4年后仍出现莱姆病临床症状，因而此IgG抗体对人体是保护作用还是致病作用，尚待研究。

    4.流行特征

    (1)地区分布：莱姆病几乎在世界各地都存在，特别是在北半球分布广泛。全球已有50多个国家报道均有本病发生，其中以美国最多，病例已遍及49个州。据美国疾病控制中心从1982年开始监测以来，至今已有10万病例报道。欧洲各国每年也有5万例以上患者，在日本、埃及、南非等国也有病例报道。我国于1985年在黑龙江省海林县首次发现本病患者，1988年从患者血液中分离到病原体以来，至今已有27个省(市、区)报道发现本病，18个省(市、区)存在莱姆病自然疫源地。东北林区、西北林区、内蒙古林区为主要流行区。流行地区发病率每年为20～100/10万人，在大兴安岭、小兴安岭、长白山、天山、阿尔泰山等林区人群感染率为10%以上，在秦岭以南林区为5%～10%，在平原地区为5%以下。

    (2)时间分布：莱姆病的发病时间有一定的季节性，每年有两个感染高峰期，即6月与10月，其中以6月份最明显。但在近太平洋地区，多数患者发病时间为1～5月间。我国东北林区为4～8月份，福建林区为5～9月份。其季节性发病高峰与当地蜱类的数量及活动高峰相一致。

    (3)人群分布：发病以青壮年居多，与职业相关密切。以野外工作者、林业工人感染率较高。据报道疫区室外工作人员劳动一天后有40%被蜱叮咬史，或可从其皮肤、衣服等处找到蜱。室外消遣活动如狩猎、垂钓和旅游等均可增加感染本病的危险性。

病因：莱姆病的病原体在1982年由Burgdorferi和Barbour等首先证实是一种新种疏螺旋体，称为伯氏包柔螺旋体(B．Burgdorferi)，简称伯氏疏螺旋体。伯氏疏螺旋体是一种单细胞疏松盘绕的左旋螺旋体，长10～40μm，宽0.2～0.3μm，有3～7个疏松和不规则的螺旋，两端稍尖，是包柔螺旋体属中菌体最长而直径最窄的一种。运动活泼，可有扭转、翻滚、抖动等多种方式。革兰染色阴性，吉姆萨或瑞氏染色呈淡红的蓝色，Eosin Thiazin染色呈青紫色到浅紫色，镀银染色能使螺旋体着色良好。电镜下可见外膜和鞭毛(7～12根不等)，鞭毛位于外膜与原生质之间，故又称内鞭毛(endoflagellum)，与运动有关。在微需氧条件下，30～34℃在BSK-Ⅱ(Barbour Stoenner Killy-Ⅱ)培养基中生长良好，生长缓慢，一般需2～5周才可在暗视野显微镜下查到。该螺旋体有鞭毛与外膜两种抗原性蛋白：①鞭毛蛋白(flagellin)，分子量为41×10³，编码基因于染色体上，具有很强的抗原性和免疫原性，最早致机体产生特异性IgM抗体，其高峰滴度常在感染后6～8周，以后下降；②外膜由脂蛋白微粒组成，具有抗原性的外膜表面蛋白有OspA(outer surface protein A，分子量为31×10³～32×10³)，OspB(分子量为34×10³～36×10³)及OspC(体外培养不表达，分子量为21×10³)，可使机体产生特异性IgG和Iga抗体，从感染后2～3个月开始，滴度逐渐增加，并可保持多年。外膜蛋白在疾病过程中可发生抗原性变异。

    长期来认为莱姆病的病原体只有伯氏疏螺旋体一个种，近来依据5S-23SrRNA基因间隔区MseI限制性片段，结合DNA-DNA杂交同源性分析了世界各地分离的莱姆病菌株，至少有10个基因种(genospecies)，其中可以引起莱姆病的至少有三个基因种：①狭义伯氏疏螺旋体(B．burgdorferi sensu stricto)，以美国、欧洲为主；②伽氏疏螺旋体(B．garinii)，以欧洲和日本为主；③阿弗西尼疏螺旋体(B．afzelii)，亦从欧洲和日本分离出。我国分离的大部分菌株的蛋白图谱更接近于欧洲菌株，以伽氏和阿弗西尼疏螺旋体占优势。

    莱姆病螺旋体在潮湿及低温情况下抵抗力较强，但对热、干燥和一般消毒剂均能使其灭活。

发病机制：伯氏疏螺旋体主要存在于蜱的中肠憩室部位，当蜱叮咬人时，可从涎腺内或中肠所含螺旋体通过反流至吸食腔，然后侵入人体皮肤的微血管，经血流至全身各器官组织。然而该病原体引发菌血症期较短，血液中螺旋体量也不多，但可引起如此多器官及多系统的损害，其致病机制可能是多因素综合的结果。1998年已发现该螺旋体有两种黏附素(adhesion)，即DbpA(decorin binding protein A)和DbpB，通过黏附素使螺旋体结合到皮肤和其他器官组织细胞的胶原蛋白相关的细胞外基质蛋白多糖上，使细胞发生病变。伯氏疏螺旋体细胞壁中有脂多糖(LPS)组分，具有类似内毒素的生物学活性；及其外膜表面蛋白Osp A，Osp B，Osp C具有重要的致病力和侵袭力。螺旋体又可诱导宿主细胞释放细胞因子，这些细胞因子可以加重病变组织的炎症。

    螺旋体进入皮肤约数日后，即引起第一期的局部皮肤原发性损害，受损皮肤的浅层及深层血管周围有浆细胞和淋巴细胞浸润，表现为慢性游走性红斑(ECM)，螺旋体的LPS成分会使患者出现全身症状及肝脾肿大等。ECM组织切片上可见上皮增厚，轻度角化伴单核细胞浸润，表皮层水肿，无化脓性及肉芽肿性反应。当螺旋体经血循环感染各组织器官后，进入第二期(播散病变期)，以中枢神经系统(特别为脑神经)和心脏受损为主的病变。在大脑皮质血管周围及脑神经尤其面神经、动眼神经及展神经，心脏组织中有单核细胞浸润等。发病持续数月以上，则进入第三期(持续感染期)，以关节、皮肤病变及晚期神经损害为主。可见关节呈增生性侵蚀性滑膜炎，伴血管增生，滑膜绒毛肥大，纤维蛋白沉着，单核细胞浸润。骨与软骨也有不同程度的侵蚀性破坏。皮肤萎缩、脱色或出现胶原纤维组织束增粗，排列紧密，类似硬皮病损害及萎缩性肢皮炎。神经系统主要为进行性脑脊髓炎和轴索性脱髓鞘病变，血管周围有淋巴细胞浸润，血管壁增厚，胶原纤维增生。

临床表现：潜伏期3～32天，平均为9天。依据病程经过可将莱姆病分为早期感染和晚期感染。早期感染包括一期的局部游走性红斑和二期全身播散性感染及数周或数月内的间歇性症状，主要为早期神经系统及心脏损害的表现；晚期感染即三期持续性感染，主要为关节炎、慢性萎缩性肢皮炎及晚期神经系统表现等。由于本病临床表现复杂多样，可以仅出现一个期，或两个期重叠，也可呈典型三个期经过。因此本病临床表现只能按损害部位加以阐述。

    1.皮肤损害表现

    (1)游走性红斑(erythema migrans，EM)：EM是本病早期的主要临床特征，其发生率约80%。首先在蜱叮咬处出现红色斑疹或丘疹，数天或数星期内向周围扩散形成一个大的圆形或椭圆形皮损，其外缘呈鲜红色，中心部渐趋苍白，有些中心部可见水疱或坏死；亦有显著充血和皮肤变硬者，表面鳞屑不显著(图2)。单个EM的直径为6～52cm(平均为16cm)，局部有灼热、痒或痛感。从皮肤活组织检查中发现，红斑中心部位表皮和真皮层均有损害，而红斑周边皮肤只有真皮层受损。身体任何部位均可发生红斑，通常以肢体近端或躯干，如大腿、臀部、腋窝、腹部和腹股沟为常见。儿童多见于耳后发际。在蜱叮咬后数小时内出现的红斑为机体超敏反应所致，而不是具本病特征的EM。此时全身症状可有疲劳、发热、头痛、轻度颈项强直、关节痛、肌痛等急性症状。一般经2～3周皮损自行滑退，偶留瘢痕与色素沉着。

    (2)慢性萎缩性肢皮炎(acrodermatitis chronica atrophican，ACA)：ACA是本病晚期皮肤损害的临床表现。欧洲报道较多，美国和中国也有病例报告。大多数患者有蜱叮咬史及EM史，中老年人和女性病例占多数。ACA多发生在肢端的伸肌侧，特别是下肢膝部和足处最为常见。常在EM出现几个月或几年后，皮肤变为蓝色或紫红色，并伴有水肿，下肢肿大似橡皮腿。随着病情发展，受损皮肤逐渐纤维化或硬化改变。尺骨和胫骨区可见硬结带，或在关节附近有硬小结，硬结带上的皮肤呈棕黄色或蓝红色。数年后，皮肤逐渐萎缩，皮肤皱纹增加，变薄的皮肤呈半透明状，可见皮下血管。在组织病理学上难以与局限性硬化症区别。在ACA附近的手和足的小关节可呈脱位或半脱位。

  

    (3)良性皮肤淋巴组织增生(lymphadenosis benign cutis，LABC)：又称皮肤淋巴细胞瘤(lymphosarcoma cutis)。1986年从LABC中分离到伯氏疏螺旋体而证实为其致病因子之一，大部分病例来源于欧洲。是一种由螺旋体所致的皮下或真皮内淋巴网状细胞增生性浸润，呈肿瘤样的蓝红色结节或斑块，一般直径1～5cm，有轻度触痛，局部淋巴结可肿大。单个多见，甚少弥漫性。多见于耳垂、乳头或乳晕、鼻和阴囊等处。全身症状不明显，仅有头痛、关节肌肉痛等，部分伴有EM。病程多在数月或1年以上。

    2.神经系统症状  本病原体所致神经系统损害可在病程早期和晚期出现。

    (1)早期莱姆神经疏螺旋体病：神经疏螺旋体病(neuroborreliosis)是早期莱姆病神经系统的表现。多见于欧洲莱姆病疫区，过去曾称为斑思沃特综合征(Banthwarth syndrome)或脑膜多神经炎(meningopolyneuritis)，这与欧洲有伽氏疏螺旋体基因型有关。多发生于蜱叮咬后3周左右发生。疼痛呈游走性、烧灼样，夜间加重。皮肤感觉过敏，衣服轻触的压力即可引起剧烈的疼痛，经抗生素治疗可以缓解。未经抗生素治疗的脊神经炎者可有50%～60%出现轻瘫，多发生在蜱叮咬及EM的一侧肢体。开始累及少数脊神经，以后可扩展到多部位脊神经根。少数可有腹肌或膈肌轻瘫。脑神经也可侵犯，以面神经炎较为多见，其次为展神经和动眼神经也可累及。在本病早期也偶有脑膜炎和脑膜脑炎表现，但均较轻。

    (2)晚期莱姆神经疏螺旋体病：是指感染本病原体1年后出现的中枢或外周神经损害的临床症状。中枢常表现为脑炎，有头痛、颈强直、轻瘫、共济失调及性格改变等。脊髓常表现为脊神经根炎及横贯性脊髓炎，有轻瘫、神经根痛、感觉障碍及尿失禁等。脑血管炎常有暂时性或永久性的偏瘫或单侧肢体瘫痪等。周围神经损害常有皮肤感觉异常、疼痛、肌无力和肌痉挛等。

    3.心脏损害表现  莱姆心肌炎(Lyme carditis)在北美发病率为8%，而欧洲仅为1.6%。多发生于蜱叮咬后10～20天发生，主要为螺旋体性心肌炎。临床表现有心音低钝、心动过速和I度或Ⅱ度房室传导阻滞，严重者可发生完全性传导阻滞。少数病人可有心房颤动、心包炎等表现。心脏损害一般较轻，心瓣膜无明显受损，不出现病理性杂音。一般持续3～6周完全恢复，呈自限性。

    4.关节炎症状  莱姆关节炎(Lyme arthritis)是莱姆病的主要临床表现，在北美发生率极高，近50%。本病关节损害常在起病后6个月内出现，早期可与EM同时出现，迟者可在其后14个月或更晚发生，个别可始于病后2年。通常从1个或少数几个关节开始，初呈游走性，可先后累及多个关节，以膝关节最多(占89%)，次为有肩、肘、踝、髋及下颌关节，偶见指、趾关节受累。受累关节多表现为肿胀、疼痛和活动受限，局部可发热，但很少发红，偶有少量积液。初发关节症状一般持续1周，个别长达6个月。多数要复发，复发者不一定在原关节，且受累关节常较原发时为多。每次发作时可伴有发热和中毒症状，受累关节的滑膜液中，有嗜酸性粒细胞及蛋白含量增加，亦可检出螺旋体，但血清类风湿因子和抗核抗体均为阴性。

    5.眼部损害表现  1985年美国学者报道1例莱姆眼病，并从眼玻璃体标本中分离出疏螺旋体，此后眼病的报道逐渐增多。可表现为结膜炎、角膜炎、虹膜睫状体炎及视网膜血管炎等，前两者较为常见。

    6.先天性莱姆病  怀孕妇女在妊娠期头3个月患莱姆病，螺旋体可通过胎盘感染胎儿，引起胎儿畸形。据报道105例患莱姆病的母亲中，发生2例流产、1例早产，存活婴儿中有1例发生先天性心脏病，1例面神经麻痹是由伯氏疏螺旋体所致。

鉴别诊断：应与下列疾病相鉴别。

    1.风湿病  该病有发热、环形红斑、关节炎及心脏受累等，可依据血清溶血性链球菌抗体，包括抗链球菌溶血素“O”、抗链激酶、抗透明质酸酶及抗M蛋白抗体等增高，C反应蛋白阳性及病原学检查等有助鉴别。

    2.类风湿关节炎  该病为慢性自身免疫性疾病，有对称性多关节炎，从小关节开始，以后累及大关节。血清中类风湿因子及抗类风湿协同抗原抗体(抗RANA抗体)阳性，关节腔穿刺液找到类风湿细胞(regocyte)及X线检查等，一般可以鉴别。

    3.鼠咬热  该病由小螺菌及念珠状链杆菌所致，有发热、皮疹、游走性关节痛、心肌炎及中枢神经系统症状等易与莱姆病混淆。可根据典型的ECM、血清学及病原学检查等进行鉴别。

    4.恙虫病  恙螨幼虫叮咬处之皮肤焦痂和溃疡的特点，斑丘疹和淋巴结肿大与EM不同，血清外-斐反应(OXk)及间接免疫荧光测定特异抗体有助诊断。

    其他尚需与病毒性脑炎、神经炎及真菌感染的皮肤病相鉴别。

治疗：

    1.病原治疗  莱姆病的治疗主要是应用抗生素治疗，不同病期选择抗生素的给药途径、剂量及疗程不尽相同。早期病变应选用阿莫西林(amoxicillin)、或多西环素(doxycycline)或头孢呋辛(头孢呋辛酯)口服。中期(播散病变期)或伴有较重中枢神经系统病变及心肌炎者，应先用头孢曲松(ceftriaxone)、或头孢噻肟(cefotoxime sodium)、或大剂量青霉素静脉注射，待症状缓解后再改为口服制剂。上述抗生素一般疗程为2～4周，持续感染者，必要时也可应用第二疗程。但对莱姆病后综合征，再继续应用抗生素也不会有效果。在抗生素治疗中约有10%～20%患者出现雅-赫反应，宜及时注意处理。抗生素具体剂量及用法见表1。

    

    2.对症治疗  患者宜卧床休息，适量补充糖、电解质及维生素C的液体。对于有发热、皮损部位疼痛明显者，可应用些解热止痛剂。有心脏、神经系统及关节受累者，在抗生素应用同时，加用适量肾上腺皮质激素会有裨益。少数严重关节受累病人，尤其是HLAdR3及DR4抗原阳性者，对抗生素治疗反应较差，可考虑作滑膜切除术可能有效。

预后：本病早期发现、及时抗病原治疗，其预后一般良好。能在播散感染期(即二期)进行治疗，绝大多数能在1年或一年半内获痊愈。若在晚期或持续感染期进行治疗，大多数也能缓解，但偶有关节炎复发；也可能出现莱姆病后综合征(post-1ymedisease syndrome)，即病人经抗病原治疗后，螺旋体死亡残留细胞引起皮炎及自身免疫反应等表现。对有中枢神经系统严重损害者，少数可能留有后遗症或残疾。

预防：

    1.管理传染源  疫区应发动群众采取综合措施，包括灭鼠。对感染的家畜及宠物应进行治疗。

    2.切断传播途径  主要是消灭硬蜱，应结合爱国卫生运动在流行区铲除杂草，改造环境。野外作业时，可用药物喷洒地面周围，以达到杀灭硬蜱。

    3.个人防护  在发病季节避免在草地上坐卧及晒衣服。在流行区野外作业时，应扎紧袖口、领口及裤脚口，防止硬蜱进入人体内叮咬。若发现有蜱叮咬时，及早(24h内)将其除去，并使用抗生素，可以达到预防目的。

    近来国外已应用重组OspA亚单位疫苗，经人群试验观察已证实其有效和安全，首剂注射后第1个月和第12个月分别加强注射1次。国内根据流行基因型，研制莱姆病的疫苗也已经启动。